iMiGiNE, un nouveau paradigme de fabrication des radiopharmaceutiques pour la médecine du futur

PMB et le CEA annoncent la mise en service d'iMiGiNE au Service Hospitalier Frédéric Joliot (Orsay), ouvrant ainsi la voie à la prochaine génération de diagnostics par imagerie moléculaire. Tweet

Changement de paradigme et d’échelle : fin 2020, le système iMiGiNE de fabrication automatisée à l’échelle microfluidique de médicaments radiopharmaceutiques « à la demande » pour l’imagerie médicale a été mis en exploitation. Cette première mondiale, fruit d’une collaboration de presque 10 ans entre la société PMB et le CEA et soutenue par la Bpifrance, s’est déroulée au Service Hospitalier Frédéric Joliot (CEA, Orsay) où ce système est installé. Cette démonstration ouvre des perspectives nouvelles dans l’offre de molécules radioactives pour l’imagerie moléculaire personnalisée et les soins associés.

Peynier, France, 12 mai 2021 - Le 10 décembre 2020, le système iMiGiNE a permis la fabrication entièrement automatisée des deux premières seringues de ¹⁸F-fluorure de sodium (¹⁸FNa), radiopharmaceutique destiné à la recherche de métastases osseuses au stade initial, ou au cours de la surveillance de récidives osseuses de certains cancers. Au-delà de cette première preuve de concept, les équipes de recherche travaillant à ce projet posent les bases d’une imagerie moléculaire nucléaire du futur, au plus près du besoin du patient.

Lever des verrous technologiques pour une médecine personnalisée

De nombreux défis technologiques se sont posés pour miniaturiser, automatiser et simplifier la chaine de production des radiopharmaceutiques avant d’aboutir à ce résultat. Actuellement, seule une dizaine de radiopharmaceutiques utilisés en imagerie TEP¹ a une autorisation de mise sur le marché en France, alors qu’une centaine de molécules qui permettraient un diagnostic de plus grande précision que les molécules commercialisées reste inexploitée. La raison ? la lourdeur des infrastructures, la technicité des opérations de fabrication et la demi-vie radioactive très courte des isotopes radioactifs employés (110 min pour le fluor-18 et seulement 20 min pour le carbone-11). C’est une des raisons pour lesquelles les industriels ne se sont concentrés que sur quelques molécules radiomarquées au fluor-18. Le carbone-11, dont la demi demi-vie est encore plus courte, reste le privilège de quelques centres experts.

En développant iMiGiNE, premier système compact et entièrement automatisé regroupant tous les éléments constitutifs de la chaîne de fabrication des radiopharmaceutiques, les équipes du SHFJ du CEA² et de PMB repositionnent la molécule au cœur du dispositif de diagnostic en imagerie nucléaire. La simplicité d’utilisation et la modularité du dispositif lui permettent d’être plus largement déployé qu’une chaine standard de fabrication, de passer d’une fabrication « en lots » à une fabrication rapide et « à la demande » du radiopharmaceutique le mieux adapté à chaque patient.

iMiGiNE, comment ça marche ?

L'installation et l'assemblage des différents modules d’iMiGiNE a débuté en 2019 et s'est achevé fin 2020. Le système regroupe un cyclotron pour produire les radioisotopes, un automate de radiochimie opérant à l’échelle microfluidique pour la fabrication du radiopharmaceutique, une unité de mise en seringue et enfin un système de contrôle qualité, le tout orchestré par un bras robotisé. Compact et automatisé, iMiGiNE facilite et accélère la fabrication des radiopharmaceutiques pour le patient depuis le cyclotron jusqu’à la seringue.

1. Le cyclotron
Le cyclotron d’iMiGiNE est constitué d’un aimant supraconducteur, ce qui lui confère une grande stabilité et un encombrement limité. Il est plus léger et compact qu’un cyclotron « conventionnel ». La casemate, salle construite autour du cyclotron, bénéficie en outre d‘un génie civil allégé.

2. Le laboratoire de radiochimie miniature
iMiGiNE est équipé d’un automate de radiosynthèse iMiLAB^® conçu et pensé pour être utilisé tant en R&D que pour la fabrication de radiopharmaceutiques. Son principe de fonctionnement est basé sur des cassettes dédiées embarquant tous les ingrédients nécessaires à la fabrication du radiopharmaceutique choisi. Ces cassettes sont à usage unique pour limiter le risque de contamination croisée d’une fabrication à l’autre, principe fondamental dans la fabrication de médicaments. Opérant à l’échelle microfluidique, cet automate optimise les rendements tout en réduisant le temps de fabrication, paramètre déterminant au regard de la demi-vie des isotopes employés. N’utilisant que des volumes n’excédant pas quelques centaines de microlitres, cet automate est sobre en réactifs et solvants. L’interface de pilotage permet de concevoir des programmes spécifiques pour chaque radiopharmaceutique conduisant ainsi à une démultiplication du nombre et de la variété des fabrications. Ce dispositif de radiosynthèse rapide et versatile intégré à iMiGiNE donne vie au concept innovant de « dose à la demande » qui s’adapte aux besoins de chaque patient.

3. Un bras robotisé pour orchestrer la fabrication
Positionner la cassette microfluidique dans l’automate de radiosynthèse, mettre à disposition les seringues dans un guichet dédié, débarrasser les déchets de fabrication, positionner une nouvelle cassette microfluidique… Tout ce cycle de fabrication est orchestré par un bras robotisé qui peut répéter ces opérations plusieurs fois par jour et proposer un nouveau médicament radiopharmaceutique à chaque cycle. Cette série d’opérations ne nécessite pas d’intervention humaine ce qui permet d’enchainer les fabrications tout en respectant les règles de radioprotection des utilisateurs. C’est le déroulement sans fausse note de toutes ces opérations qui a permis de préparer ces deux seringues de ¹⁸FNa. Les prochaines étapes consisteront à élargir la gamme de radiopharmaceutiques disponibles radiomarqués au fluor-18 tout comme au carbone-11.

4. Mise en seringue automatique
Sur la base initiale d’un brevet CEA, le dispositif iMiGiNE réalise automatiquement la stérilisation de la préparation radiopharmaceutique, qui garantit la qualité microbiologique, puis la préparation de deux seringues, l’une contenant la dose souhaitée pour le patient et la seconde pour les besoins du contrôle qualité. 

Contacts presse :

Fatine Slaoui – [email protected] - +33 4 42 53 13 13

https://www.imigine.com/contact

A propos du CEA

Le CEA est un acteur majeur de la recherche, au service de l’État, de l’économie et des citoyens. Il apporte des solutions concrètes à leurs besoins dans quatre domaines principaux : transition énergétique, transition numérique, technologies pour la médecine du futur, défense et sécurité.

Le CEA exerce ses activités de recherche fondamentale dans les domaines des biotechnologies et de la santé, des sciences de la matière et de l’Univers, de la physique et des nanosciences. Elle place au coeur de ses objectifs la production et la publication de connaissances et de savoir-faire au meilleur niveau mondial. En 2019, près de 3 800 publications scientifiques, dont les trois quarts issues de collaborations internationales, ont été signées par les chercheurs du CEA. Ces connaissances constituent également des sources indispensables pour les autres missions du CEA.

Le Service Hospitalier Frédéric-Joliot, rattaché à l’institut Joliot du CEA, a été créé en 1958 au sein de l’hôpital d’Orsay (Essonne) pour développer l’imagerie médicale isotopique. Il est aujourd’hui une des seules unités de recherche en Europe à regrouper les différentes méthodes d’imagerie moléculaire et fonctionnelle dédiées à la recherche préclinique et clinique, tout en possédant à la fois des laboratoires de recherche fondamentale et une unité clinique de médecine nucléaire.

Pionnier dans la production de radio-isotopes à temps de vie courte, le SHFJ est notamment à la pointe des développements en imagerie TEP. Il développe des radiopharmaceutiques innovants, en accompagnant leur transfert vers les applications cliniques. Le SHFJ a assuré pendant 10 ans, de 1998 à 2008, la totalité de la production francilienne de ¹⁸FDG, glucose marqué au fluor 18, qui a révolutionné le diagnostic des cancers, laissant aux industriels le temps d'investir dans des cyclotrons pour prendre le relais. Le service a accompagné cette transition, tout comme la diffusion massive de la TEP à l'hôpital.

Ces dernières années, le CEA a breveté la synthèse de deux radiopharmaceutiques originaux avant de les transférer à l’industrie : le ¹⁸F-LBT-999 pour le diagnostic des syndromes parkinsoniens et la ¹⁸F-fludarabine pour le diagnostic des hémopathies malignes.

A propos de PMB

Depuis plus de 20 ans, le cœur de métier de PMB s’articule autour de la conception et de la fabrication d’assemblages et de systèmes de haute technologie, pour le médical (composants pour tubes à rayons X utilisés dans les CT scans, composants pour machine de radiothérapie, accélérateurs linéaires de particules...), la recherche, le nucléaire, la défense & sécurité, et l’industrie. PMB fait partie du groupe industriel français ALCEN.

Depuis 2012, la société développe, conçoit et fabrique ses propres systèmes médicaux. 

Le premier, iMiGiNE est un système de production automatisée de radio-pharmaceutiques injectables pour l’imagerie TEP. Il combine : 

• iMiTRACE, un cyclotron 12 MeV avec aimant supraconducteur ;
• iMiLAB, une salle de radiochimie robotisée permettant l'association du radioisotope à une molécule d'intérêt clinique.

En apportant des solutions aux limites actuelles du mode de production des radio-pharmaceutiques, le système iMiGiNE permet ainsi aux centres médicaux d'ouvrir de nouvelles perspectives dans les domaines du diagnostic et de la recherche.

Le second dispositif conçu et fabriqué par PMB, FLASHKNiFE^®, est un système de radiothérapie FLASH visant à irradier les cellules cancéreuses sans effets secondaires sur les cellules saines environnantes. PMB a annoncé en 2020 le lancement de ce système très prometteur dédié pour le moment aux essais cliniques. 

iMiGiNE Presentation

Glossaire (ou encart…)

Demi-vie radioactive.
La demi-vie radioactive est une grandeur physique propre à chaque isotope radioactif qui mesure, en secondes, minutes, heures, jours ou années en fonction des radioéléments, le temps au bout duquel la moitié des noyaux radioactifs présents à un instant t se sont désintégrés. La demi vie du fluor-18 est de 109.8 min, celle du carbone-11 est de 20.4 minutes. Parmi les isotopes radioactifs utilisés en imagerie médicale, l’oxygène-15 est parmi ceux qui ont la demi vie la plus courte (2 min) alors que le zirconium-89, à l’inverse, a une demi vie de 3.2 jours.

Médicament radiopharmaceutique.
Un médicament radiopharmaceutique est un médicament qui contient au moins un radioélément parmi les atomes qui le constituent. Ce radioisotope est introduit par voie de radiosynthèse. En fonction des propriétés physiques de désintégration du radioisotope, le radiopharmaceutique peut servir pour :

• le diagnostic en tomographie par émission de positons s’il est radiomarqué avec un émetteur de positons (ex : ¹⁸FNa radiomarqué au fluor-18),
• le diagnostic en tomographie monophotonique s’il est radiomarqué avec un émetteur gamma (ex : Neurolite marqué au technetium-99m),
• la radiothérapie vectorisée s’il est radiomarqué avec un émetteur β- ou α (ex : Luthatéra radiomarqué avec du lutétium-177).